tillbaka till sjukdomar mm
För mej känns det här med tollarsjukan väldigt viktigt eftersom att det är en lömsk sjukdom som kan komma i princip i vilken kombination som helst. Jag har kanonbra valpköpare och många av deras hundar var med i tollarprojektet. Är det så att du tror att din hund är sjuk så skriv ut remissen som finns HÄR och ta med den till din veterinär.
A/M, artrit/meningit, Tollarsjuka
Artrit/meningit, meningit, artrit, tollarsjuka, mer om tollarsjukan från Helene Hamlin, Studie om tollarsjuka
Mer om sjukdomar kan man läsa på www.skk.se under fliken ”råd vid avel” på första sidan, går man sedan till ”anomalex”. Där kan man skriva in namn på sjukdomen och sen läsa mer om den.
ARTRIT/MENINGIT (A/M)
Det är en autoimmun sjukdom som finns hos flera raser däribland tollarna. Det är en ärftlig led- och hjärnhinneinflammation. Om hunden insjuknar vid ca 6-12 månaders ålder med hälta, stelhet i leder och /eller i nacke, får ömma muskler, aptitlöshet och feber kan man misstänka A/M. Hunden kan även insjukna vid 7-årsåldern som pensionär. Det är ungefär 3% av hundarna som får A/M. A/M kallas även för ”Tollarsjuka”. För att hunden ska friskna till så krävs att den behandlas med kortison under lång tid. Hur länge kan vara individuellt, men ca ett år får man nog räkna med. Man kan även ge C-Flex (receptbelagt), det är en sorts C-vitaminer. En kompis som hade en tollare som blev sjuk gav även en råriven morot eller broccoli till varje mål tillsammans med lite majs- eller solrosolja för att lösa K-vitaminerna i morötterna. Det är viktigt med en väldigt långsam nertrappning av kortisonet. Den förekommer ibland även tillsammans med epilepsi. Ehrlichia/Borrelia är båda fästingburna sjukdomar som har liknande symptom. Berätta för din veterinär vad du vet om sjukdomen. Forskning pågår.
Meningit är samma som hjärnhinneinflammation. De klassiska symptomen är:
- akut insättande nackömhet
- ganska hög feber
- hunden rör sej ovilligt och skriker ofta spontant
- en del av hundarna har tidigare undersökts för olika infektioner, t.ex. hals- eller hudinfektioner
Båda könen drabbas lika ofta och sjukdomen återkommer i skov efter kortare eller längre symptomfria perioder.
Diagnos
När hunden insjuknar är det viktigt att utesluta andra diagnoser. Man bör i fästingrika områden bör man genom blodprov utesluta borrelia och granulocytär ehrlichios. Man kan även röntga halskotpelaren för att utesluta diskbråck. Genom att ta prov på ryggmärgsvätskan kan man fastställa om det är meningit. En förhöjning av protein- och cellhalten är typiskt för meningit. Ett blodprov visar ökat antal vita blodkroppar.
Behandling
Vid första sjukdomstillfället så bör hunden behandlas med antibiotika, då en bakteriell infektion är svår att utesluta. Annars så använder man kortison vid grava fall. Vid kortisonbehandling mildras symptomen oftast inom ett par timmar. Kortisondosen är väldigt hög i början, för att ge maximal effekt, men sen försöker man minska långsamt. Det som är svårt med kortison är att om diagnosen är felaktig, så kan besvären förvärras. Symptomen kan eventuellt lindras något med feber- och smärtstillande medel typ Magnecyl.
På Tollarklubbens hemsida så står det så här om Meningit:
Meningit – hjärnhinneinflammation
Meningit är inflammation i hjärnan och kan orsakas av bakterier, virus, svampar (ovanligt i Sverige) och parasiter. Inflammationer behöver inte alltid orsakas av smittämnen utan den kan vara aseptisk, dvs icke infektiös hjärnhinneinflammation. En för rasen typisk form av meningit har immunologisk bakgrund, kortikoresponsiv meningit.
Symtom
De typiska symtomen är akut insättande nackstelhet, hög feber och smärtor vid huvud-halsrörelser. Ofta rör sig hundarna mycket ovilligt och skriker ofta spontant. En del hundar har tidigare behandlas för olika infektioner som t ex hals- eller hudinfektioner. Tollarna drabbas vanligtvis i åldern 4 mån – 2 år. Hos många hundar återkommer sjukdomen i s k skov efter symtomfria perioder.
Diagnos
Det är viktigt att utesluta andra diagnoser när hunden insjuknar första gången. Många av symtomen kan ha många olika orsaker. Blodprov tas för att utesluta den fästingburna sjukdomar borrelios och ehrlichios. Ibland kan en röntgenundersökning vara motiverad för att utesluta diskbråck i halskotpelaren. Genom att ta ett ryggmärgsvätskeprov försöker man ställa diagnosen meningit. Vid meningit syns en protein- och cellhalts-förhöjning i ryggmärgsvätskan. Genom att göra en odling av ryggmärgsvätska går det att påvisa en bakterieinfektion. Ett blodprov visar ofta på ett ökat antal vita blodkroppar.
Ärftlighet
Mycket tyder på aseptisk meningit, som tollarna drabbas av, är en immunologisk sjukdom och vad som utlöser den vet man inget om. Angående ärftlighet finns ingen fastställd ärftlighetsgång för sjukdomen, men att det förkommer en rasdisposition (det vill säga att sjukdomen är mer vanlig inom vissa raser som tollare och Petit Basset Griffon Vendéen) talar för att det finns ett ärftligt inslag. En hund som fått meningit ska inte användas i avel.
Källa: Doggy Rapport 2/97 Hundens sjukdomar – Birgitta Wikström, 1996 Leg. vet Martina Fransson, 2003
På SKK:s sida så står det mer om Meningit:
Meningit (”hjärnhinneinflammation”)
Meningerna är de hinnor som omger hjärnan och ändelsen -it används för att specificera att det rör sig om en inflammatorisk process. Meningit är sålunda en inflammation i hjärnans och/eller ryggmärgens hinnor. Ofta orsakas meningit av smittämnen (virus, bakterier). Det förekommer även så kallad aseptisk eller steroidresponsiv meningit som inte är orsakad av smittämne. Aseptisk betyder bakteriefri och med steroidresponsiv menas här att symtomen lindras vid behandling med kortison. Denna typ av meningit orsakas av en överreaktion i immunsystemet med påföljande angrepp på hjärnhinnornas blodkärl. Aseptisk meningit drabbar främst unghundar och förekommer lika ofta hos båda könen. Symtomen är stelhet i hela kroppen, feber och smärta vid böjning av hundens nacke. Diagnosen ställs med hjälp av blodprov och prov på ryggmärgsvätska. Den bekräftas av att symtomen snabbt avklingar vid kortisonbehandling. Aseptisk meningit förekommer sporadiskt och sällsynt inom alla raser. Inom några raser förekommer den i högre frekvens, exempelvis hos berner sennenhund, golden retriever, nova scotia duck tolling retriever och petit basset griffon vendéen. I USA har 17 fall av aseptisk meningit påvisats i en mopsfamilj med släktskap till en viss hane. Misstankarna om ett ärftligt inslag i sjukdomen grundas på att hundar med sjukdomen är besläktade och på att parning mellan drabbade hundar ger valpar som utvecklar aseptisk meningit.
På Tollarklubbens sida så står det så här om Artrit:
Artrit – ledinflammation
Artrit betyder inflammation i en led. Det finns flera olika typer av artriter som t ex akuta eller kroniska, serösa, variga, deformerande kroniska artriter, immunmedierad och reumatoida. En för tollarna typisk form av artrit orsakas av en autoimmun reaktion i kroppen. Det innebär att immunförsvaret, dvs kroppens eget försvarssystem, angriper kroppens egna vävnader i lederna. Det finns tollare som fått diagnosen ”immunmedierad polyartrit” vilket innebär att hunden har inflammationer av autoimmun karaktär i flera leder.
Symtom
Sjukdomen är lokaliserad till lederna med symtom som svullna leder och hälta. Tollarna drabbas vanligtvis i åldern 4 mån – 2 år.
Diagnos
Diagnosen ställs genom att veterinären tar ett antal olika blodprover som t ex ANA-test, borrelios och ehrlichios. Med hjälp av röntgenbilder kan man se förändringar i de ben som ingår i ledytan. Det kan även finnas sår på ledytans brosk. När man tar prov på ledvätskan kan den vara klar, grumlig eller blodig och i en del fall finns det bakterier i ledvätskan.
Ärftlighet
Artrit har liksom många immunbristsjukdomar en ärftlig bakgrund även om arvsgången inte är känd. Då immunbristsjukdomar är vanligare inom vissa raser, innebär att det finns en genetisk disposition för sjukdomen. En drabbad hund ska inte användas i aveln.
Källa: Symptom och botemedel – Könemann, 2000 Hundens sjukdomar – Birgitta Wikström, 1996 Fråga veterinären – www.agria.se www.apotek.se www.reumatikerforbundet.org
Läs mer: http://www.showdog-magazine.com/autoimmune.htm
I Doggy Rapport nr 4/03 så finns en bra artikel av Helene Hansson. Jag skrev till Doggy och frågade om de kunde skriva lite mer om tollarsjukan, eftersom att det finns så lite skrivet om den. Jag har tillstånd av både Doggy Rapport och Helene att publicera den. Så här kommer artikeln:
TOLLARSJUKA
Inom vissa hundraser drabbas fler hundar av en speciell sjukdom än vad hundar av andra raser gör. Carina Sundberg vill veta mer om tollarsjukan, eftersom hon är uppfödare av rasen. Veterinär Helene Hansson som arbetar i ett nyligen startat forskningsprojekt kring sjukdomen/sjukdomarna redogör här för vad man känner till idag.
Sedan några år så har hundar av rasen Nova Scotia Duck Tolling Retriever (tollare) drabbats av ett sjukdomskomplex som kallas för tollarsjuka. Många frågor är fortfarande oklara när det gäller tollarsjuka och sjukdomsbilden kan variera kraftigt. I nuläget är det osäkert om det rör sej om olika varianter av en sjukdom eller om det i själva verket är flera sjukdomar. De sjukdomsbilder som uppträder är huvudsakligen reumatisk värk med ledgångsinflammation (artrit) eller hjärnhinneinflammation (meningit). Ofast drabbas unga hundar vanligen yngre än 4 år. Man har misstänkt att det är immunförsvaret som reagerar ”fel” hos hundar med tollarsjuka. Vad som utlöser sjukdomen och på vilket sätt immunförsvaret fungerar onormalt är dock fortfarande okänt.
AUTOIMMUN REAKTION
Sjukdomsbilden vid tollarsjuka är i vissa fall mycket lik så kallade autoimmuna sjukdomar. Autoimmuna sjukdomar kännetecknas av en onormal immunologisk reaktion i kroppen, riktad mot kroppens egna vävnader. Normalt skyddar det egna immunförsvaret mot främmande ämnen (så kallade antigen) som kommer in i kroppen utifrån (till exempel bakterier och virus) men kroppens egna vävnader ska inte angripas. När man drabbas av en autoimmun sjukdom har någonting i denna reglering mellan främmande och egen vävnad satts ur funktion. I samband med autoimmuna sjukdomar förekommer vanligen antikroppar (en typ av skyddsämnen producerade av immunförsvarets celler) riktade mot kroppens egna vävnader (så kallade autoantikroppar) i onormal mängd. Det är fortfarande oklart om det är en autoimmun reaktion som är grundorsaken till tollarsjuka, eller om andra immunologiska faktorer är inblandade.
SYMPTOMBILD
Symptomen hos drabbade hundar är ofta stelhet samt led- och muskelsmärta som kan vara mycket lik den som förekommer vid autoimmuna sjukdomar. Stelheten är vanligen mest påtaglig efter vila och kan ofta ”värmas ur” efter hand. Hunden kan ha ont i musklerna och vara ovillig att till exempel gå i trappor eller hoppa i/ur bilen. Det är också typiskt med en så kallad ”vandrande hälta” där olika ben och olika leder drabbas. Hos en sån hund kan hältan vara mest markerad på ett ben en vecka, medan den veckan därpå kanske huvudsakligen ömmar från ett annat ben. Spontana förbättringar och försämringar av sjukdomen är något som ofta kännetecknar sjukdomen. Ibland drabbas hundarna av feber och i vissa fall påverkas även njurar och lever. När andra organ också är inblandade kan detta vara ett tecken på den autoimmuna sjukdomen SLE (systemisk lupus erythematosus). Det kan dock vara så att tollarnas variant skiljer något från SLE hos andra hundraser. Hjärnhinneinflammation har också beskrivits som ett symptom hos hundar med tollarsjuka. Ibland har man angivit att hjärnhinneinflammationen kan uppträda tillsammans med symptom från lederna. Hjärnhinneinflammation visar sej som en ofta akut uppkommen stelhet i nacken med kraftig smärta och vanligen också feber. Hundarna rör sej mycket ovilligt och kan skrika till spontant. I nuläget vet vi inte om hjärnhinneinflammation hos tollare är en del av tollarsjukan, med liknande (ännu okänd) grundorsak, eller om det är en separat sjukdom.
DIAGNOS
När en hund insjuknar första gången med ovan nämnda symptom är det viktigt att utesluta andra diagnoser, eftersom symptomen kan ha många andra orsaker. Det kan till exempel vara aktuellt med olika blodprovsundersökningar, röntgen och/eller ultraljud. Hos en hund med tecken på hjärnhinneinflammation bör prov av ryggmärgsvätskan tas för att kunna fastställa diagnos samt klargöra vilken typ av hjärnhinneinflammation det i sådana fall rö sej om.
BEHANDLING
Behandlingen varierar något beroende på typ av sjukdom. Antibiotikabehandling kan bli aktuellt om man misstänker, alternativt inte kan utesluta, en infektion. Ofta försöker man lindra symptomen genom att behandla drabbade hundar med smärtstillande/antiinflammatoriska läkemedel eller kortison i nedtrappande dos. Effekten av behandlingen varierar. Regelbundna återbesök med provtagningar kan bli nödvändiga, eftersom sjukdomen ofta är kroniska och det finns risk för återfall efter avslutad behandling. Fortfarande är dock mycket okänt kring sjukdomsutveckling, prov- och behandlingsresultat, prognos med mera.
PÅGÅENDE FORSKNING
Alldeles nyligen startade ett forskningsprojekt med syfte att öka kunskapen om tollarsjuka. Vi försöker kartlägga tollarsjukan och om möjligt söka svar på vilka bakomliggande faktorer som kan utlösa sjukdomen.
Mer information om detta projekt kan erhållas av Helene Hansson, tel 018 – 67 14 68.
Veterinärmedicine doktor Helene Hansson arbetar som forskningsassistent vid institutionen för kirurgi och medicin, smådjur vid Sveriges Lantbruksuniversitet i Uppsala.
Mer om tollarsjukan från Helene Hamlin:
Tollarsjuka kan visa sig på två sätt:
- Reumatisk värk med ont i lederna och stelhet (framförallt efter vila, sen blir det ofta bättre när kroppen ”värmt upp”). Det debuterar framförallt hos tollare vid 2-6 års ålder. Hos dessa tollare ser man ofta – men inte alltid! – utslag på det sk ANA-testet (blodprovsanalys). Ger det utslag kan man vara rätt övertygad om diagnosen (även om vi ofta ändå rekommenderar ett omprov efter ca 2-3 mån för att vara på säkra sidan). MEN om det inte ger utslag kan man tyvärr inte utesluta tollarsjuka! Och då har vi inte något annat test som är specifikt. Utan istället får man utesluta andra orsaker så gott man kan.
- Den andra varianten av tollarsjuka är hjärnhinneinflammation (sk SRMA), som vanligen debuterar hos tollare runt 1 års ålder. Dessa hundar får mycket ont i nacken och feber. Dessa tollare ger inte utslag på ANA-testet. För att ställa diagnos hos tollare med hjärnhinneinflammationen krävs ofta ett ryggmärgsvätskeprov i akut skede av sjukdomen.
För att ställa diagnosen hjärnhinneinflammation krävs alltså ryggmärgsvätskeprov i akut skede av sjukdomen. Det är inte helt riskfritt och görs inte vid alla veterinärkliniker. I de fall då hunden visar tecken på hjärnhinneinflammation är det dock ofta angeläget att utföra en sådan provtagning om det finns möjlighet, eftersom man då har möjlighet att få en någorlunda säker diagnos.
Tollarsjuka hos hund: en retrospektiv studie med journalsammanställning av 18 hundar av Kristi Anne Veien Uppsala 2004 Tollarsjuka hos hund: en retrospektiv studie med journalsammanställning av 18 hundar Kristi Anne Veien Handledare: Helene Hansson Institutionen för kirurgi och medicin, smådjur Examensarbete 2004:25 Veterinärprogrammet Veterinärmedicinska fakulteten SLU ISSN 1650-7045 Uppsala 2004 2 Innehållsförteckning Innehållsförteckning……………………………………… 2 Summary………………………………………………………. 3 Sammanfattning……………………………………………. 3 Inledning………………………………………………………. 5 Material och metoder……………………………………. 6 Patienter………………………………………………………… 6 Blodprovsanalyser………………………………………….. 6 Hematologi……………………………………………………………….. 6 Serum- och plasmaanalyser…………………………………………. 7 Borrelia/ehrlichia…………………………………………………….… 7 IIF-ANA test……………………………………………………………… 7 Urinanalys……………………………………….. 7 Cerebrospinalvätska samt synovia………………. 8 Muskelbiopsi………………………………………………… 8 Röntgen och ultraljud…………………………………….. 8 Resultat……………………………………………………….. 8 Symtombild………………………………………………….. 8 Ålder och kön……………………………………………….. 9 Blodprovsanalyser…………………………………………. 10 Hematologi………………………………………………………………. 10 Serum- och plasmaanalyser……………………………………….. 10 Borrelia/ehrlichia……………………………………………………… 11 IIF-ANA test……………………………………………………………… 11 Urinanalys……………………………………….. 11 Cerebrospinalvätska samt synovia………………. 11 Muskelbiopsi…………………………………….. 12 Röntgen och ultraljud……………………………. 12 Behandling samt behandlingsresultat……………. 12 Diskussion……………………………………………………. 13 Tack…………………………………………………………….. 16 Litteraturförteckning……………………………………. 17 3 Summary ”Tollarsjuka” is a disease with a suspected immunopathological background seen in Nova Scotia duck tolling retrievers. Pyrexia, lameness, stiffness and joint- or musclepain are typical clinical signs. The purpose of this study is to describe case histories from dogs with a possible evidence of ”tollarsjuka”. 18 private dogs were included in this report. Generalised stiffness, lameness and fatigue were the most frequent manifestations of the disease. Radiographical examination of painful joints and joint fluid analysis from two dogs indicated an immune-mediated, non-erosive arthritis in evaluated dogs. Hematological and serological examination of the blood revealed no changes of importance for the development of ”tollarsjuka”. Serum protein electrophoresis was performed in 12 dogs and documented a mild decrease in the concentration of albumin. This may be due to an earlyglomerulonephritis often seen in dogs manifesting a systemic, autoimmune disease. Antibodies specific for Borrelia burgdorferi and Ehrlichia equi (Anaplasma phagocytophilum) were detected in the blood from three evaluated dogs. It is uncertain whether borrelia/ehrlichia is actually causing an immunemediated arthritis in these cases. Corticosteroid and/or NSAID-treatment performed in 15 dogs resulted in a clinical improvement, but not always in complete recovery. This study reveals no certain correlation between evaluated findings and ”tollarsjuka”. However, further investigations are needed in order to characterize the disease. Sammanfattning ”Tollarsjuka” är en sjukdom som sedan flera år blivit allt vanligare inom rasen Nova Scotia duck tolling retriever. Sjukdomen tycks vara av autoimmun karaktär, men bakgrunden är ännu oklar. Hundarna visar en varierande symtombild, men det ger sig ofta uttryck i form av hälta, stelhet, led- och muskelsmärta samt feber. Syftet med studien var att sammanställa journaler från hundar med misstänkt ”tollarsjuka”. Patienterna som ingår i studien är 18 privatägda tollare. Den dominerande symtombilden bland de undersökta tollarna är problem med trötthet, hälta och stelhet. Röntgenundersökning av smärtande leder samt undersökning av ledvätska från två hundar indikerar att det är en immunmedierad, icke erosiv artrit som drabbar hundarna. Blodprovsundersökningar visar hos ett fåtal hundar lindriga hematologiska förändringar som tycks ha liten betydelse för utvecklingen av ”tollarsjuka”. Vid elektrofores av proteinfraktionen i blodet har sex av 12 hundar lindrigt sänkta albuminvärden. Detta skulle kunna vara tidiga symtom på glomerulinefrit, som kan ses hos hundar med systemiska, autoimmuna sjukdomar. 4 Tre av 10 undersökta tollare i studien har antikroppar avseende Borrelia burgdorferi samt Ehrlichia equi (Anaplasma phagocytophilum) i blodet. Det är osäkert om borrelia/ehrlichia hos dessa hundar kan ha utlöst en immunmedierad artrit, eller om antikroppstitrarna är att betrakta som bifynd. Av totalt 18 insjuknade tollare, har 15 behandlats med kortison och/eller NSAID. Effekten av behandlingen verkar vara individuell, även om de flesta hundar uppges ha blivit bättre, dock inte alltid symtomfria. I denna studie har inget tydligt samband mellan undersökta parametrar och ”tollarsjuka” gjorts. Många frågetecken kvarstår sålunda runt sjukdomen och dess orsaker. 5 Inledning ” Tollarsjuka” är en sjukdom som sedan flera år blivit allt vanligare inom rasen Nova Scotia duck tolling retriever (även kallad ”tollare”). ”Tollarsjuka” är inte vetenskapligt dokumenterad internationellt, då studier på sjukdomen tycks saknas. Den tros vara av autoimmun karaktär, men bakgrunden är ännu oklar. En autoimmun sjukdom uppstår när immunförsvaret känner igen och reagerar mot kroppsegen vävnad (Day, 1999, Bennett & Kirkham, 1987, Roitt et al., 1998). Vid primära autoimmuna sjukdomar är immunförsvaret riktat mot egna proteiner. Vid sekundära immunmedierade sjukdomar är immunförsvaret också riktat mot egna antigen, men responsen orsakas av exempelvis en annan underliggande sjukdom. (Gorman & Werner, 1986, Lahita, 1997) ”Tollarsjuka” är numera ett relativt stort problem för rasen i Sverige (Hansson, 2003, pers.medd.). Hundarna visar en varierande symtombild, men det ger sig ofta uttryck i form av hälta, stelhet, led- och muskelsmärta samt feber. Ibland ses även påverkan på lever, njurar samt förändringar i huden. Sjukdomen har ofta ett cykliskt förlopp, med t ex återkommande hälta, stelhet och febertoppar. Ofta ses såkallad vandrande hälta, där hunden växelvis haltar på olika ben (Hansson, 2003, pers.medd.). Flera av dessa symtom liknar de som uppträder vid olika systemiska autoimmuna sjukdomar, som t ex systemisk lupus erytematosus (SLE). SLE är en sjukdom som drabbar flera organ. Oftast drabbas rörelseapparaten vilket ger upphov till en återkommande, oftast icke-erosiv, polyartrit. Andra symtom som kan uppträda är autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och/eller immunmedierad trombocytopeni. Hudproblem i form av alopeci, hyperkeratos och krustabildningar förekommer också som en del av sjukdomskomplexet, liksom i vissa fall även glomerulinefrit. Intermittenta febertoppar, leukopeni och neurologiska symtom ses också ibland hos hundar med SLE (Halliwell, 1982). Det finns ett klart samband mellan förekomst av antinukleära antikroppar (ANA) i blodet och vissa systemiska autoimmuna sjukdomar. ANA är en grupp autoantikroppar riktade mot antigen i cellkärnan. ANA-positiva hundar har visat sig kunna delas upp i olika undergrupper, där SLE tycks vara ett av flera sjukdomskomplex (Hansson, 1996, Hansson & Karlsson-Parra, 1999). IIF (indirekt immunfluorescens) påvisar förekomst av antinukleära antikroppar med hjälp av en immunofluorescensteknik. Testet utvärderas sedan avseende fluorescensmönster (Bennet & Kirkham, 1987, Hansson et al., 1996, McCarty et al., 1984). Immunmedierade polyartriter kan delas in i erosiva och icke erosiva artriter. Reumatoid artrit hos hund är ett exempel på erosiv artrit. Sjukdomen debuterar med vandrande hälta och svullna leder (Pedersen et al., 2000). Hundar med reumatoid artrit är oftast ANA-negativa. Vissa tollare visar tecken på smärta från nacken, ibland i kombination med feber. Steroid-responsiv meningit/arterit är en sjukdom som uppges kunna drabba rasen. Feber, stelhet, smärta från nacken samt nackstelhet är typiska symtom. Förändringar ses även i cerebrospinalvätskan (Redman, 2002) .Det är oklart om detta är en del av syndromet ”tollarsjuka”, eller om det tillhör ett annat sjukdomskomplex. 6 Syftet med studien var att sammanställa journaler från hundar med misstänkt ”tollarsjuka”. I denna studie ingår sammanfattning av hundarnas symtombild, provsvar avseende blodprovs- och urinundersökningar samt röntgen- och ultraljudsfynd. Behandlingen av insjuknade hundar har sammanställts avseende preparat, dos, behandlingstid och behandlingsresultat. En målsättning har varit att på sikt ta fram en gemensam utredningsgång och behandlingsstrategi för nyinsjuknade hundar. Material och metoder Patienter Patienterna som ingår i studien är 18 privatägda tollare med misstänkt så kallad ”tollarsjuka”. Hundarna har undersökts och provtagits på smådjurskliniken vid SLU i Uppsala under perioden 1995.01.01-2003.10.30. En patient ingående i studien har även undersökts och provtagits på djursjukhuset Albano i Stockholm. Åtta av patienterna ingående i denna studie ingår även i ett vid smådjurskliniken nystartat projekt om ”tollarsjuka”, där 20 sjuka samt 20 friska hundar planeras att jämföras. Dessa har undersökts, och därefter har en mer omfattande blodprovstagning skett. Övriga patienter har provtagits enligt den enskilda patientens ansvariga veterinär. För att få inkludera en hund med misstänkt ”tollarsjuka” i studien, skulle minst ett av följande urvalskriterier vara uppfyllda: Alt 1:Ont i två eller flera leder Alt 2:Ont i en led samt nacke och/eller rygg Alt 3:Ont i en led alternativt nacke och/eller rygg samt allmän stelhet Alt 4:Ont i käkled med dess muskulatur samt allmän stelhet Hundarna skulle dessutom ha uppvisat problem med hälta och/eller stelhet under minst två veckors tid. Blodprovsanalyser Hematologi Tollarna har provtagits i samband med (n=15) eller dagen efter (n=1) uppvisande av akuta symtom. Detta har skett antingen första gången eller i förbindelse med ett återfall (så kallat skov) av sjukdomen. De två kvarvarande hundarna var symtomfria vid provtagningstillfället, varav den ena hade stått på långvarig kortisonbehandling, och den andra hade en symtomfri period. Båda hundarna visade dock en smärtreaktion vid provokation av leder. Analyserna har utförts vid Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala. De hematologiska parametrar som har undersökts är trombocyter (TPK) (n=9), hemoglobin (Hb) (n=16), hematokrit (EVF) (n=11), totalantalet vita blodkroppar (LPK) (n=18) samt differentialräkning (n=18). Analyserna har utförts med automatiska cellräknare av typen Cell-Dyn 3500 (Abbott Laboratories, North Chicago, IL, US) eller Sysmex 800 (TOA Industries, Kobe, Japan). Manuella metoder har använts för vissa trombocyträkningar och differentialräkningar. En patient har fått sina prover analyserade vid Djursjukhuset Albano i Stockholm. De hematologiska parametrarna EVF, LPK samt differentialräkning har analyserats med hjälp av en cellräknare. Maskinen använder sig av en impedansteknik liknande den teknik som används vid Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala. Serum- och plasmaanalyser Gallsyror (n=10), kreatinin (Crea) (n=14), asparat aminotransferase (ASAT) (n=11), proteinkoncentration i serum (n=12) samt fibrinogen (n=4) i plasma har analyserats med Konelab 30 (Konelab Corporation, Espoo, Finland) eller Coba’s Mira (Hoffman-La Roche Ltd, Switzerland) enligt standardmetoder på Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala. Serum protein elektrofores (n=12) har utförts på agarose gel-system. Proteinfraktionerna har delats in i albumin, α1-, α2-, β1-, β2- samt γ-globulinfraktion som sedan påvisats med hjälp av laserdensitometer. 7 Borrelia/ehrlichia Serumprov från 10 hundar har analyserats avseende borrelia/ehrlichia på Avdelningen för Bakteriologi, SVA, Uppsala. Med hjälp av immunofluorescens har man testat för förekomst av antikroppar mot Ehrlichia equi (Anaplasma phagocytophilum) (Egenvall et al., 1998, Madigan et al., 1990) samt mot Borrelia burgdorferi (Artursson et al.,1999). En titer på 1/40 räknas som positiv för ehrlichia, och motsvarande räknas en titer på 1/80 som positiv för borrelia. IIF-ANA test IIF-ANA test (n=17) har utförts vid Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala enligt tidigare beskrivning (Hansson et al, 1996). Odlade humana epitheloida celler har använts som substrat (Immuno Concepts, Sacramento, CA). För att bedömas som positivt skall provet ge utslag vid spädning ≥1:100. Med hjälp av så kallat fluorescensmikroskop har positiva prover även bedömts avseende fluorescensmönster. Urinanalys Hos åtta hundar har urinanalys utförts. För att analysera urinens pH, hemoglobin, glukos, aceton samt bilirubin, har en urinsticka använts. Bunnfällning med hjälp av sulfosalicylsyra har använts för att bestämma mängden protein i urinen. Refraktometer har använts för att undersöka urinens specifika vikt, och urinens sediment har undersökts manuellt med hjälp av mikroskopiering. 8 Cerebrospinalvätska samt synovia Prov på cerebrospinalvätskan (CSF) har tagits på tre hundar med misstänkt meningit, och synovia från tre leder på två olika hundar med uttalad hälta. Protein i CSF och synovia har analyserats med Konelab 30 (Konelab Corporation, Espoo, Finland) eller Coba’s MIRA (Hoffman-La Roche Ltd, Schweitz). Celler i CSF- och ledvätskeproven har räknats manuellt. Alla analyser har utförts enligt standardmetoder vid Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala. Muskelbiopsi Muskelbiopsier togs från m.temporalis hos en hund med problem att öppna munnen. Provet skickades in för preparatundersökning till Institutionen för patologi, SLU, Uppsala. Röntgen och ultraljud Röntgen samt ultraljudsundersökningar har utförts vid Institutionen för klinisk radiologi, SLU, Uppsala. Röntgenundersökning av smärtande leder har utförts hos nio av hundarna. Hos vissa har olika leder röntgats, och ibland samma led flera gånger. Det är oftast metacarpus, falanger, tarsus samt metatarsus som undersöks, men ibland också höftleder, bogled samt armbåge. Vid besvär från nacke och rygg har även röntgenundersökning av rygg- och/eller halskotpelaren gjorts (n=4). Ultraljudsundersökningar har gjorts på tre av hundarna för att utvärdera bukorgan. Undersökningarna som inkluderats i studien har gjorts i samband med att hunden har visat symtom som bedömts kunna ingå i sjukdomskomplexet ”tollarsjuka” Resultat Symtombild En sammanställning av de dominerande symtomen hos tollarna som ingick i studien redovisas i tabell 1. Problem med hälta och ont i leder ses hos 16 av tollarna i studien. Tretton hundar visar symtom från två eller flera leder. En hund visar smärta från en led och är allmänt stel, och en annan visar smärta från ryggen samt allmänna symtom på stelhet. En tredje hund har ont i käken och är allmänt stel. De två resterande hundarna visar smärta från en led samt nacke. Tre tollare visar symtom från huden i form av krustabildningar perifert på öronlapparana (n=2) samt skorvig nosrygg (n=1). 9 Antal hundar
Tab 1. Antal hundar med olika kliniska symtom Ålder och kön Sju av tollarna är tikar, 10 är hanar och en är hankastrat. Ålder vid första insjuknandet redovisas i figur 1. Medianålder för symtomdebut är 2 ½ år. Fig 1. Ålder vid symtomdebut hos tollare
10 Blodprovsanalyser Hematologi Två hundar visar en lindrig trombocytopeni (116 respektive 125× 10/L). En tollare har en lindrig anemi med lågt hemoglobin (118 g/L) samt hematokrit. Den röda blodbilden är dock utan anmärkning, och inga kärnförande erytrocyter ses. Fyra hundar visar en lindrig till måttlig stegring i totalantalet vita blodkroppar (15,6- 25,9×10/L). Neutrofili ses hos samtliga av dessa, dock visar bara en hund tecken på vänsterförskjutning. Lymfopeni (0,4-1,3×109/L) ses hos tre hundar. Lindrig monocytos kan påvisas hos en tollare. Blodprovsresultaten redovisas även i tabell 2.
Serum- och plasmaanalyser Tabell 3 visar serum- och plasmavärden utanför gällande referensvärden. Fem av totalt tolv analyserade prov har lindrigt sänkta halter albumin (28 – 30 g/L). En individ har markant lägre albuminhalt än de övriga (20 g/L), och denna visar sig också ha lindrigt sänkt halt av protein och kreatinin i blodet. Hos de kvarvarande sex tollarna kan noteras att normala albuminvärden ligger i området för nedre gränsen i referensintervallet (31 g/L). Alla sex hade värden ≤ 33 g/L. Vid elektrofores av proteinfraktionen ses hos två patienter höjda halter globuliner i β-2 samt γ-fraktionen. Bara en av dessa visar samtidigt sänkt halt albumin i blodet (30 g/L). Förhöjd globulinhalt i β-1 samt γ-fraktionen observeras hos en hund. Denna visar sig samtidigt ha sänkt albuminvärde (28 g/L). Ingen av hundarna har förhöjda ASAT-, Crea- eller gallsyravärden. 11
Borrelia/ehrlichia Av de prov som analyserats (n=10), är sju negativa avseende antikroppar mot Borrelia burgdorferi samt Ehrlichia equi (Anaplasama phagocytophilum). Två tollare visar antikroppar mot borrelia, där den maximala titern hos båda ligger på 1:640. Titern är därefter sjunkande. En hund har en antikroppstiter på 1:640 mot ehrlichia. IIF- ANA-test Sjutton hundar har provtagits och testats för förekomst av antinukleära antikroppar i blodet. Av dessa var fem positiva, och fluorescensen visade antingen ett homogent (n=3) eller ett kornigt (n=2) utseende. Urinanalys Urinprov har tagits på åtta av tollarna, och sex av dessa prov visar små förändringar. Lindrig glukosuri ses hos en tollare, och hos fem hundar ses ett lindrigt förhöjt antal vita blodkroppar (3-5/synfält). Lindrig proteinuri förekommer hos tre av åtta hundar, 1-2+ med densitet varierande från 1,035-1,042 kg/L. Cerebrospinalvätska samt synovia Hos två av tollarna har prov från ledvätskan tagits från armbåge och knä, respektive karpalled. Den första hunden visar en kraftig stegring av antalet vita blodkroppar i vänster knäled (104 900×106/L), där neutrofila leukocyter totalt utgör 94%. I vänster armbåge ses en måttlig stegring av antalet vita blodkroppar (31 200×106/L), och neutrofila leukocyter utgör 89%. Hos den andra hunden ses en måttlig stegring i antalet vita blodkroppar i vänster karpalled (50 600×106/L), varav neutrofila leukocyter utgör 79%. Protein- samt glukoshalten i synovian från denna hund är lindrigt förhöjd. Makroskopiskt kan blod i ledvätskan påvisas, och många makrofager visar tecken på fagocytos. Ingen växt av bakterier kunde påvisas i ledvätskan hos någon av hundarna. CSF-prov togs på tre hundar med misstanke om meningit. Två av dessa prov ser normala ut. Den tredje hunden fick en stickblödning i samband med provtagningen, vilket gör provet svårtolkat. Vid en blödning förväntas förhållandet leukocyter:erytrocyter maximalt vara 1:500. Förhållandet leukocyter:erytrocyter i detta provet är 1:14. Polymorfonukleära celler utgjorde 85% av antalet vita blodkroppar. Proteinkoncentrationen i provet var förhöjd. Bakterieodling på cerebrospinalvätskan har inte utförts. Muskelbiopsi Muskelbiopsi från den enda provtagna hunden visar inga tecken på avvikande fynd. Röntgen och ultraljud Hos nio av totalt 18 tollare har röntgenundersökning av smärtande led/leder utförts. Tre av tollarna visar tecken på mjukdelsansvällning runt en (n=1) eller flera (n=2) leder. En av dessa hundar har även svullna leder vid den kliniska undersökningen. Ospecifika röntgenfynd som små fragment/mineraliseringar i området för mediala kollateralligamentet (n=1), samt mineraliseringar av ett eventuellt extraartikulärt fragment (n=1) ses hos två tollare. Hos dessa har även andra ömmande leder röntgats, och resultatet bedömts vara utan anmärkning. En hund visar tecken på lindrig till måttlig osteoartros i båda höfter. Röntgenundersökning av denna hund i samband med symtomdebut fyra år tidigare visade en lindrig mjukdelsansvällning runt vänster karpalled samt femte tån vänster fram. I övrigt kunde inga onormala fynd påvisas. Lytiska förändringar observeras i intervertebralled C3-6 hos en annan tollare. Denna hund har dock inga kliniska symtom på smärta från ryggen. Inga påvisbara förändringar ses vid röntgenundersökning av övriga leder hos denna hund. Hos fyra tollare kan inga onormala fynd påvisas vid röntgenundersökningarna. Ultraljudsundersökning har utförts på fyra hundar, och hos en av dessa ses en lindrigt förstorad prostata med multipla cystor. Hos övriga hittas inga onormala fynd. Behandling samt behandlingsresultat Hos samtliga tollare i studien framgår behandlingen av journaltexten. Totalt 10 hundar har behandlats med kortison och 10 hundar med NSAID. Tre hundar har varken behandlats med kortison eller NSAID. 13 Fem hundar har behandlats med enbart NSAID, och då huvudsakligen Rimadyl (carprofen). Dessa hundar har rapporterats bli bättre, dock inte alltid helt symtomfria (n=1). Efter initial veterinärkontakt har i vissa fall djurägaren själv fått sätta in behandling med NSAID när hunden visar tecken på skov av hälta (n=2). Hos tre av de fem hundarna återkommer problemen under behandlingsfria perioder. Hos totalt sju hundar har behandling med kortison (Prednisolon) satts in utan inledande behandling med NSAID. Två av dessa hundar har vid senare tillfälle även fått NSAID. Initial kortisondos har oftast varit 1-2 mg/kg och dag, och därefter nedtrappning i varierande intervall. Tre av dessa hundar står på kontinuerlig behandling med kortison. Hos en hund har dosen fått ökas successivt, och hunden står för tillfället på 12,5 mg/dag. Två patienter fungerar bra på en låg dos, ¾ tablett 5mg var tredje dag respektive 1 tablett 5 mg varannan dag. En tollare väger normalt 17-23 kg. Fyra av sju hundar har behandlats med kortison under en begränsad tidsperiod, men sedan avslutat behandlingen. Tre av dessa fyra har behandlats flera gånger, ofta i kombination med olika sorters antibiotika. Hundarna verkar bli bättre under pågående kortisonterapi, men återfår problemen ca 2 – 20 dagar efter avslutad behandling. En hund av de fyra ovan har behandlats med kortison i 10 dagar, och har nu varit symtomfri i åtta månader. I tre fall har man börjat behandla med NSAID, men sedan varit tvungen att sätta in behandling med kortison vid ett senare tillfälle då den initiala behandlingen haft dålig effekt. En av dessa tre hundar fick avlivas efter 2 ½ års kontinuerlig behandling med successivt ökande dos kortison, då hunden slutade svara på behandlingen. De resterande tre hundarna har enbart behandlats med antibiotika, och är idag symtomfria. Hundarna behandlades med amoxicillin, kloramfenikol respektive doxycyclin (Ronaxan). Flera av hundarna som behandlats med NSAID eller kortison har också behandlats med olika sorters antibiotika. Sex av tollarna i studien har behandlats med Ronaxan. Två av sex hundar som behandlats med Ronaxan har varit symtomfria efter avslutad behandling, borrelia/ehrlichia status hos dessa två hundar är okänt respektive negativ. Två av sex tollare har behandlats med Ronaxan vid ett enstaka tillfälle, men återfått symtomen efter avslutad behandling. I ena fallet var hunden positiv avseende ehrlichia och negativ avseende borrelia, och i det andra negativ avseende båda. De två kvarvarande av de sex tollarna har behandlats med Ronaxan två respektive ett okänt antal gånger, men alltid återfått symtomen efter avslutad behandling. Dessa visar en måttlig stegring av antikroppstiter mot borrelia. Diskussion Tollare som skulle inkluderas i studien valdes ut efter tidigare angivna urvalskriterier. Detta gjordes för att utesluta exempelvis tillfälliga traumatiska skador, samt för att inkludera hundar som visade tecken på systemisk, immunmedierad sjukdom. Medianåldern hos insjuknade tollare i studien är 2 ½ år. 14 Vissa undersökningar gjorda på hund visar att tikar är predisponerade att utveckla vissa autoimmuna sjukdomar (Day, 1999). En ökad prevalens av ”tollarsjuka” bland tikar har dock ej påvisats i studien. Den viktigaste symtombilden hos en hund drabbad av ”tollarsjuka” är stelhet, hälta och ont i leder. Hos 13 av hundarna är två eller flera leder och/eller extremiteter involverade. ”Tollarsjuka” verkar alltså i stor utsträckning ge upphov till polyartriter. Ledvätska från två tollare med klinisk hälta har undersökts. Analyserna visar en neutrofildominerad inflammation, där antalet celler varierade mellan 31 200× 106/L och 104 900×106/L. Vid odling kan ingen växt av bakterier påvisas. Synovia från hundar med SLE uppges kunna innehålla mellan 10 000×106och 200 000×106celler per liter, och cellpopulationen domineras av neutrofiler. Odling på synovia visar ingen bakterieväxt vid autoimmuna artriter (Day, 1999). Ledvätskeundersökningarna hos dessa tollarna kan alltså tala för en immunmedierad/autoimmun artrit. Röntgenundersökning av smärtande leder har utförts hos 10 av tollarna i studien. Inga tecken på skelettdefekter som indikerar en erosiv form av artrit har observerats. Troligen är det en icke-erosiv, autoimmun artrit, liknande den som ses vid SLE, som drabbar tollarna. Av de 18 undersökta tollarna har 14 problem med stelhet och/eller smärtande muskler, varav en även har svårt att öppna munnen. Kliniskt kan det vara svårt att skilja på smärta från leder respektive omgivande muskulatur. Ingen av hundarna visar dock höjda ASAT-värden. Då ASAT är en indikator på akut cellskada, bedöms kroniska myositer inte orsaka höjda ASAT-värden. Primär myosit uppges vara ovanligt hos hund (Day, 1999). En variant av polymyosit kan tänkas vara en orsak till stelhet och smärtande muskler som ses hos flertalet tollare i studien. En kronisk muskelinflammation kan i slutändan ge upphov till muskelatrofi som observerats hos fem av hundarna. Flera undersökningar av muskelbiopsier skulle dock behövas för att kunna bedöma detta. Prov på cerebrospinalvätska har tagits från tre tollare med symtom på smärta från nacken. Två prov var utan anmärkning, och det sista provet svårtolkat. Ett relativt förhöjt antal leukocyter jämfört med antalet erytrocyter påvisades dock i provet, vilket kan tala för en inflammatorisk process (Lilliehöök, 2003, pers.medd.). Polyartrit/meningit är ett autoimmunt syndrom som har beskrivits drabba vissa andra hundraser. Cerebrospinalvätskan från hundar med denna form av meningit visar förändringar som förhöjd proteinkoncentration och ett förhöjt antal leukocyter (Day, 1999). Detta är förändringar liknande det som ses hos tollaren med svårtolkat CSF-prov. Meningiten skulle alltså kunna vara av autoimmun karaktär. Bland de undersökta tollarna i studien, har sju hundar symtom på smärta från nacke. En tänkbar orsak är inflammation i halskotpelarens intervertebralleder och/eller muskulatur. En annan tänkbar förklaring är att symtomen orsakats av en immunmedierad meningit. Då cerebrospinalvätskan ej har undersökts hos flera av dessa individer, kan orsaken till symtomen ej fastställas. Lindrig trombocytopeni ses hos två av nio undersökta tollare. Då antalet hundar undersökta avseende TPK är litet, och endast två av dessa har drabbats, är det tveksamt om detta har betydelse för sjukdomen ”tollarsjuka”. En tollare visar tecken på lindrig anemi. Manuell inspektion av blodet från en hund med immun-medierad anemi visar i de flesta fall karakteristiska kännetecken (Day, 1999). Den röda blodbilden hos tollaren är dock utan anmärkning. Immun-medierad anemi tycks i denna undersökning därför ej vara en del av ”tollarsjukakomplexet”. En lindrig-måttlig stegring i antalet leukocyter, med samtidig neutrofili, ses hos 22% av hundarna i studien. Vid olika studier av SLE har såväl leukopeni som leukocytos kunnat påvisas (Day, 1999, Pedersen et al., 1976). Blodbilden med leukocytos och neutrofili hos tollarna kan vara orsakad av en pågående inflammation i kroppen. Leukopeni vid t ex SLE orsakas av autoantikroppar riktade mot leukocyter (Day, 1999). Tre av de undersökta tollarna visade tecken på lymfopeni. I denna studie har enbart ett fåtal hundar drabbats, varför detta inte bedöms ha någon större betydelse för utvecklingen av ”tollarsjuka”. Elektrofores av proteinfraktionen i blodet utfördes på 12 av 18 tollare. Av dessa visade sig 50% ha för låga halter albumin i blodet, och de resterande 50% hade albuminhalter som låg på nedre gränsen av referensintervallet. En tänkbar orsak till hypoalbuminemi är glomerulinefrit, vilket kan ses som en del av symtombilden hos hundar med SLE, och orsakas av deposition av immunkomplex på basalmembranen i glomeruli (Halliwell, 1982). Tidiga symtom är proteiner i urinen samt hypoalbuminemi (Day, 1999). Proteiner i urinen sågs hos tre av åtta undersökta tollare. 17% av tollarna i studien har även symtom på polyuri/polydipsi. Glomerulinefrit orsakat av immunkomplexdeposition liknande det man ser hos hundar drabbade av SLE, kan alltså tänkas ingå i komplexet ”tollarsjuka”. Hos två undersökta tollare sågs hyperglobulinemi i β-2 samt γ-fraktionen, och hos en tollare i β-1 och γ-fraktionen. Detta kan bero på förhöjd halt av immunoglobuliner, vilket i sin tur kan ha orsakats av en ökad antigenstimulering och en kronisk inflammation. Av hundarna som testats för förekomst av antinukleära antikroppar (ANA), var 29% positiva. Förekomst av antinukleära antikroppar i blodet är en stark indikation på autoimmun systemisk reumatisk sjukdom (Hansson, 1998). Att tollarna i denna studie i stor utsträckning även är ANA-negativa, gör sjukdomsbilden extra komplex och svårtolkat. Hos två av tollarna har antikroppar avseende Borrelia burgdorferi påvisats i blodet, och en har antikroppar avseende Ehrlichia equi. En infektiös och/eller en immunmedierad artrit kan orsakas av dessa vektorburna agens (Day, 1999). Två tollare med antikroppar avseende borrelia har behandlats med doxycyclin (Ronaxan) två respektive flera gånger. Hundarna har sedan återfått symtomen trots upprepade behandlingar och sjunkande titrar mot borrelia. Bakgrunden till den återkommande hältan hos dessa hundar kan vara en immunmedierad artrit utlöst av infektionen. Huruvida sjukdomen hos dessa tollare primärt orsakats av borrelia eller av primär ”tollarsjuka” med borreliatiter som bifynd är oklart. Hos en annan tollare i studien kunde antikroppar avseende ehrlichia påvisas. Problematiken för denna hund avseende primärorsak till den immunmedierade artriten är likartad den som beskrivits ovan för borrelia. En hund, vars borrelia/ehrlichia-status är okänd, blev symtomfri efter behandling med Ronaxan. I detta fall kan sålunda borrelia/ehrlichia vara en möjlig förklaring till hundens symtom. 16 Tre av de undersökta tollarna visar symtom från huden. Samtliga hade förändringar på öronlappen, där två hade problem med skorviga öronlappar perifert. En tollare hade även problem med skorvig nosrygg. Hudproblem ses ofta hos hundar med SLE. Förändringarna är då orsakade av depositioner av IgG i området mellan dermis och epidermis (Halliwell, 1982). Ytterligare undersökningar krävs för att utröna om hudförändringarna hos tollarna kan tänkas vara orsakade av liknande mekanismar. Olika hundar i studien har genomgått olika behandlingsstrategier. Vissa hundar har behandlats med flera läkemedel samtidigt, vilket kan göra det svårt att utvärdera vilket läkemedel som gett önskad effekt. Hundar som drabbats av det som bedöms vara ”tollarsjuka”, svarar i vissa fall på enbart behandling med NSAID. Ofta räcker dock inte behandling med enbart NSAID till, och behandling med kortison får sättas in. Totalt 10 tollare har behandlats med kortison. Vissa hundar får successivt öka dosen, och andra fungerar bra på låg dos under längre tid. I ett fall har hunden varit symtomfri i åtta månader efter en kortisonbehandling. Effekten av kortison och vilken dos och behandlingslängd som behövs för att hunden skall hålla sig symtomfri, verkar vara individuell. I denna studie har inget tydligt samband mellan förändrade blod- och urinprovsparametrar och ”tollarsjuka” gjorts. Inga specifika röntgen- eller ultraljudsfynd har gjorts på de undersökta hundarna. Många frågetecken kvarstår sålunda runt sjukdomen och dess orsaker. I möjligaste mån har dock annan sjukdom uteslutits, varvid ”tollarsjuka” återstår som en tänkbar förklaring till hundarnas symtombild. Då undersökningsmaterialet är så litet, kan inga säkra slutsatser dras. Flera undersökningar behövs för att kunna kartlägga sjukdomen. Det är också viktigt att ta reda på vilken form av defekt i immunsystemet som orsakar sjukdomen. I ett senare skede av projektet planeras därför blodanalyser avseende cytokinundersökningar för att kunna påvisa eventuella störningar i kommunikationen mellan celler i immunförsvaret. Förhoppningen är att kunna utveckla en metod för cytokinanalyser som är tillämpbar på hund, och som kan användas i diagnostiken av ”tollarsjuka” samt ev andra autoimmuna sjukdomar. Tack Tack till min handledare Helene Hansson för god vägledning och konstruktiv kritik. Jag är också tacksam för att du alltid hade tid att hjälpa mig, ibland på mycket kort varsel. Tack till Lisa samt övrig personal på smådjurskliniken, SLU, för att ni hjälpte mig att hitta tollarna i projektet, samt hjälpte mig med kopiatoren och andra tekniska finesser. Tack till Lars Holm för allt arbete du lagt ned på oss EEF-studenter. Tack till pojkvän Bosse Lundgren för att du alltid lyssnat och stöttat mig i mitt arbete. Tack till kompisar och medstudenter för fina år tillsammans. 17 Litteraturförteckning Artursson, K., Gunnarsson, A., Wikström, U-B., et al. 1999. A serological and clinical follow-up in horses with confirmed equine granulocytic ehrlichiosis. Equine veterinary Journal, 31, 473-477. Bennett, D & Kirkham, D. 1987. The laboratory identification of serum antinuclear antibody of the dog. J Comp Path, 97, 523-539. Day, M. J., 1999. Clinical Immunology of the Dog and Cat, 47-58, 59-68, 69-87, 126-145, 171-180, 243-249. London: Manson Publishing Ltd. Egenvall, A., Bjöersdorff, A., Lilliehöök, I., et al. 1998. Early manifestations of granulocytic ehrlichiosis in dogs inoculated experimentally with a Swedish Ehrlichia species isolate. Vet rec, 143, 412-417. Gorman, N. T & Werner, L. L. 1986. Immune-mediated disease of the dog and cat. I. Basic concepts and the systemic immune-mediated disease. Br Vet J, 142, 395-402. Halliwell, E. W. 1982. Autoimmune diseases in domestic animals. JAVMA, 181, 1088-1096. Hansson, H. 1998. Antinuclear antibodies (ANA) in the dog. Svensk Veterinär tidning, 50, 14, 653-655. Hansson, H. 2003. Institutionen för kirurgi och medicin, smådjur, SLU, Uppsala. Personligt meddelande, 2003-12-08. Hansson, H & Karlsson-Parra, A. 1999. Canine antinuclear antibodies: Comparsion of immunofluorescence staining patterns and precipitin reactivity. Acta Vet Scan, 40, 205-212. Hansson, H., Trowald-Wigh, G., Karlsson-Parra, A. 1996. Detection of Antinuclear Antibodies by Indirect Immunofluorescens in Dog Sera: Comparsion of Rat Liver Tissue and Human Epithelial-2 Cells as Antigenic Substrate. J Vet Int Med, 10, 199-203. Lahita, R.G. 1997. Clinical Presentation of Systemic Lupus Erytematosus. 5 upplaga. Philadelphia: W. B. Saunders Company. Lilliehöök, I. 2003. Institutionen för klinisk kemi, SLU, Uppsala. Personligt meddelande 2003.12.08. Madigan, J. E., Hietala, S., Chalmers, S., et al. 1990. Seroepidemiologic survey of antibodies to Ehrlichia equi in horses of northern California. JAVMA, 196, 1962-1964. McCarty, G. A., Valencia, D. V., Fritzler, M. J. 1984. ANA standardization and interpretation. New York: Oxford University Press. Pedersen, C. N., Morgan, P. M., Vasseur, B. P. 2000. Joint Diseases of Dogs and Cats. I: Ettinger J. S., Feldman, C. E., Textbook of Veterinary Internal Medicine: Diseases of the Dog and Cat, vol 2, 5 upplaga, 1862-1886. Philadelphia: W. B. Saunders Company. Pedersen, C. N., Weisner, K., Castles, J. J., et al. 1976. Noninfectious Canine Arthritis: The Inflammatory, Nonerosive Arthritides. JAVMA, 169, 304-311. Redman, J. 2002. Steroid-responsive meningitis-arteritis in the Nova Scotia duck tolling retriever. Vet Rec, 151, 712. Roitt, I., Brostoff, J., Male, D. 1998. Immunology. 5 upplaga. London:Mosby. |
Genetiska studier av Tollarsjuka |
||
Under 2008 har de genetiska studierna av ”Tollarsjuka” bedrivits för fullt vid Sveriges Lantbruksuniversitet (SLU) i samarbete med forskare och veterinärer i Finland, England och USA. Nu befinner vi oss i ett väldigt spännande skede då vi identifierat flera potentiella gener som kan ligga bakom sjukdomsförloppet och som vi nu undersöker närmare. När vi finner den exakta förändringen i arvsmassan som orsakar sjukdomen finns stora möjligheter att utveckla bättre diagnostiseringsmetoder och ev. också bättre behandling. |
|
En immunologisk sjukdom ”Tollarsjuka” består av ett sjukdomskomplex av immunologiska sjukdomar som kan delas in i två huvudsakliga grupper. Den första är en autoimmun reumatisk sjukdom som kallas för ett SLE (Systemic Lupus Erythematosus) -liknande sjukdomskomplex. Den andra varianten på sjukdom är en viss typ av hjärnhinneinflammation, en s.k. steroid responsiv meningit-arterit (SRMA).SLE-liknande, reumatisk sjukdom Immunförsvarets uppgift är att skydda oss mot sådant som kan vara skadligt för oss. En stor del av kroppens försvar består av specialiserade antikroppar vars arbetsuppgift är att identifiera t.ex. virus och bakterier. Immunsystemet reagerar ibland felaktigt på kroppens egna celler och sätter igång en försvarsreaktion som inte behövs. När försvaret misstar sig så här bryts den egna vävnaden ner som om den vore främmande. Sjukdomstillståndet som uppstår kallas för autoimmunt. Ett tecken på att immunförsvaret jobbar kan vara feber och muskel-/ledvärk.Hos tollare med den SLE-liknande sjukdomsformen förekommer just stelhet, feber, led- och muskelsmärta och ibland påverkas även lever och njure. Symptomen uppkommer efter en aktivering av immunsystemet av en eller flera okända faktorer. Hundarna som drabbas av dessa symptom är oftast mellan 2-6 år när sjukdomen debuterar. Hos många av de sjuka hundarna, men inte hos alla, finns en hög koncentration i serum av s.k. anti-nukleära antikroppar (ANA), vi kallar dessa individer ANA-positiva. Förekomst av den här typen av antikroppar är ofta en signal på att individen har en autoimmun, reumatisk sjukdom.Sjukdomen är kronisk och kan i dagsläget inte botas men symptomen kan lindras med kortisonbehandling. Hos människor förekommer sjukdomen SLE och andra s.k. SLE-relaterade sjukdomar, som påminner mycket om ”Tollarsjukan”. Genom att identifiera de genetiska riskfaktorerna som leder till ”Tollarsjukan” kommer vi att kunna utveckla bättre terapier för hundar som drabbas av sjukdomen och sannolikt att få mer kunskap om SLE och/eller SLE-relaterade sjukdomar hos människor.Hjärnhinneinflammation, SRMA Hundar med den andra formen av Tollarsjuka, SRMA, får ofta ont i nacken, feber och stelhet. Dessa symptom drabbar hundarna tidigare än de hundar med SLE-liknande symptom och vanligen ses de första symptomen före ett års ålder. I nuläget är det oklart om detta är två separata sjukdomar eller olika varianter av en och samma sjukdom. Hundar med SRMA behandlas också med kortison.Går Tollarsjukan i arv? Ärftlighet ligger i en molekyl som heter DNA som finns i alla kroppens celler och bygger upp vår arvsmassa. Detta är den bruksanvisning som behövs för att en individ ska skapas, växa, fungera och utvecklas. Vi ärver halva vår arvsmassa från vardera föräldern och varje individ blir på så sätt en ny unik kombination av genetisk information. När en förändring (mutation) uppstår i arvsmassan kan detta göra att kroppens funktioner förändras och att sjukdomstillstånd kan uppstå. ”Tollarsjukan” är i dess båda former delvis en genetisk sjukdom vilket innebär att den är ärftlig. Sjukdomen är också av en komplex natur vilket betyder att flera genetiska förändringar samverkar med miljöfaktorer och orsakar att hunden blir sjuk. Komplexiteten innebär att alla individer med Tollarsjukan inte automatiskt får avkommor med sjukdomen, däremot nedärvs de genetiska anlagen och sjukdomen kan dyka upp i senare generationer.Studier av kandidatgener En kandidatgen är en gen som misstänks ligga bakom ett sjukdomsförlopp. Det finns en särskild grupp gener som kallas MHC (major histocompatibility complex) och som kodar för en mängd olika funktioner i immunförsvaret. Förändringar i dessa gener är ofta delorsak till autoimmuna sjukdomar som t.ex. diabetes, SLE och reumatism. Vi har studerat MHC gener hos grupper av sjuka och friska tollare och försökt finna vad som skiljer de två grupperna åt. Det vi kan se från våra resultat är att hos Nordiska tollare finns det totalt fem olika ”varianter” (haplotyper) av MHC där fyra är ganska vanligt förekommande och en är väldigt ovanlig. När vi jämför sjuka hundar med friska ser vi att variant nummer 2 förekommer oftare hos tollare med den SLE-liknande sjukdomen och hos de ANA-positiva tollarna inom denna grupp. Ungefär en tredjedel av de friska hundarna har variant 2 jämfört med hälften av de med SLE-liknande symptom och mer än hälften hos de ANA-positiva hundarna. Om vi istället tittar på vad hundarna totalt sett har för varianter (genotyp, där varje hund alltid har en variant från respektive förälder) så ser vi att om man har två kopior av variant 2 är det en ännu större risk att bli ANA-positiv och att utveckla den SLE-liknande sjukdomen. Viktigt att poängtera är att det alltså är en ökad risk att utveckla sjukdom med variant 2 men alla hundar med variant 2 blir inte sjuka! Det finns andra gener (och kombinationer av gener) samt miljöfaktorer som också har betydelse. Variant 2 är dessutom den vanligaste varianten hos tollaren överlag. Ingen skillnad i MHC varianter mellan hundar med SRMA och friska hundar kunde observeras. Undersökning av hela arvsmassan hos tollare Vad betyder våra resultat? Viktigt att poängtera är att vi behöver ha hela bilden klar för oss om hur och vilka av dessa regioner som samverkar vid sjukdom och hur de påverkar sjukdomsförloppet och svårigheten av sjukdomen hos en hund innan vi kan gå ut med avelsrekommendationer. Om en hund har flera av de viktigaste genförändringarna kan den hunden ev. utveckla sjukdomen tidigare och kanske med en svårare form av sjukdomen. Om vi för radikalt försöker avla bort de genetiska riskfaktorerna kan detta få oönskade effekter och ökad risk för andra genetiska sjukdomar. Vi behöver alltså kunna göra en mer kvalificerad riskbedömning innan vi kan ge konkreta avelsråd! För tillfället pågår också s.k. funktionella studier av de gener som ligger inom de områden i arvsmassan som vi identifierat. Där vill vi undersöka hur immunsystemets funktioner påverkas av de genetiska förändringar som vi hittat hos tollarna. Detta med en förhoppning om en ökad förståelse för sjukdomen och sjukdomsförloppet som på sikt kanske kan ge bättre behandlingsmetoder, ev. mer specifika läkemedel och gentester. Hundprover i framtiden inom Tollarprojektet |
||
|
Helene Hamlin 2015
Autoimmuna sjukdomar hos hundrasen ”Tollare”
Bakgrund
Inom hundrasen Nova Scotia duck tolling retriever (”tollare”) har det sedan flera år blivit allt vanligare med en sjukdom som allmänt kallats ”tollarsjuka”. Dessa hundar har antingen uppvisat tecken på reumatisk sjukdom, med bla stelhet, led- och muskelsmärta, eller hjärnhinneinflammation, s.k. meningit. Immunförsvaret hos hundar med sjukdomskomplexet tollarsjuka reagerar felaktigt och misstänks vara av s.k. autoimmun karaktär.
Autoimmuna sjukdomar orsakas av att immunförsvaret överreagerar mot kroppsegna ämnen, såsom vävnad eller organ. Ofta kan sk autoantikroppar analyseras och användas som diagnostiskt hjälpmedel. I nuläget har vi inga specifika tester för att påvisa tollarsjuka. I vissa fall har hundarna givit utslag på en autoantikroppstest, den sk ANA(antinukleära antikroppar) – testen, vilket då talar för en autoimmun reumatisk sjukdom.
Tollarsjuka är kronisk och kan i dagsläget inte botas. Vanligtvis försöker man lindra symptomen genom att behandla drabbade hundar med kortison i nedtrappande dos. Effekten av behandlingen varierar och ser dessutom olika ut för den reumatiska varianten respektive hjärnhinneinflammationen.
Utförda studier
Det sk ”tollarprojektet” har pågått sedan ca 2003. Sjukdomen har inte funnits beskriven i internationella vetenskapliga sammanhang, och sjukdomsutveckling, prov- och behandlingsresultat, prognos m.m. har i stor utsträckning varit okänt. Målsättningen med projektet var därför i första läget att samla in blodprover från såväl sjuka som friska tollare och kartlägga sjukdomskomplexet genom att införa en systematisk undersökningsgång, provtagning och behandlingsstrategi inklusive uppföljning av behandlingen hos sjuka individer.
För att kartlägga förekomsten av sjukdom inom tollar-rasen har en epidemiologisk studie, baserat på försäkringsdata från Agria, också nyligen slutförts.
Tack vare ett mycket väl fungerande samarbete med Tollarklubben, uppfödare och djurägare har vi kunnat få fram ett väl karaktäriserat material och därmed kunnat utföra även genetiska undersökningar med framgång. Tollarsjuka har därmed blivit den första sk komplext nedärvda sjukdom som har kartlagts hos hund. De genetiska undersökningarna har inneburit kartläggning av vissa cellyte-antigen, sk MHC klass II, analyser med sk genome wide scan och start av molekylärgenetiska, mer detaljerade undersökningar (sk finmappning).
Studier av olika immunologiska parametrar, såsom olika sk subspecificiteter av ANA samt den inflammatoriska markören CRP (C-reaktivt protein, ”snabbsänka”), har också initierats.
Praktisk nytta
Tack vare att vi fått möjlighet att på ett mer strukturerat sätt identifiera och beskriva sjukdomskomplexet har vår kunskap om tollarsjuka ökats och behandlingar och prognos i viss mån kunnat modifieras. De fortsatta studierna av immunologiska parametrar kommer förhoppningsvis att ge oss ytterligare möjlighet till förfinad diagnostik, med möjlighet att subgruppera sjuka hundar och ytterligare skräddarsy behandlingar för olika individer. Vår förhoppning är också att de genetiska undersökningarna framöver ska kunna generera ett kommersiellt tillgängligt ”gentest” för att underlätta diagnos och avelsrekommendationer för tollar-rasen.
Projektets status idag
De genetiska studierna fortsätter med ytterligare molekylärgenetiska undersökningar. Funktionella studier av de olika generna har också inletts.
Olika immunologiska studier, för att identifiera vilken typ av immunologisk störning som kan tänkas ligga bakom tollarsjuka, pågår också. Vi har hittills fått mycket spännande resultat när det gäller undersökningar av olika sk subspecificiteter av ANA och den inflammatoriska markören CRP.
De erhållna forskningsmedlen har varit en förutsättning för att vi kunnat utföra de olika analyser som lett fram till projektets stora framgång!
Det unika materialet har resulterat i flera artiklar i internationella tidskrifter1-4. Ytterligare två artiklar är dessutom nu under granskning, en i den välrenommerade internationella tidskriften PLoS Genetics5 och en i den veterinära internationella tidskriften Veterinary Record6.
Helene Hamlin 2015
Referenser:
1. Hansson-Hamlin H and Lilliehöök I, 2009: A possible systemic rheumatic disorder in the Nova Scotia duck tolling retriever. Acta Vet Scand, 51: 16.
2. Maria Wilbe, Päivi Jokinen, Christina Hermanrud, Lorna J. Kennedy, Erling Strandberg, Helene Hansson-Hamlin, Hannes Lohi and Göran Andersson, 2009: MHC class II polymorphism is associated with a canine SLE-related disease complex. Immunogenetics, Volume 61, Issue 8, Page 557-564.
3. Wilbe Maria, Jokinen Päivi, Truvé Katarina, Seppala Eija H., Karlsson Elinor K., Biagi Tara, Hughes Angela, Bannasch Danika, Andersson Göran, Hansson-Hamlin Helene, Lohi Hannes and Lindblad-Toh Kerstin, 2009: Genome-wide association mapping identifies multiple loci for a canine SLE-related disease complex. Nature Genetics, 42(3): 250-254.
4. Hansson-Hamlin H and Lilliehöök I 2013. Steroid responsive meningitis-arteritis in Nova Scotia duck tolling retrievers. Vet Rec. Oct 15. doi: 10.1136/vr.101847
5. Wilbe M, Kozyrev SV, Farias FHG, Hedlund A, Pielberg GR, Gustafson U, Carlborg Ö, Andersson G, Hansson-Hamlin H and Lindblad-Toh K 2015: Multiple changes of gene expression and function reveal genomic and phenotypic complexity in SLE-like disease. PLoS Genetics. Submitted and in review.
6. Hanna D Bremer, Åsa Vilson, Brenda N Bonnett and Helene Hansson-Hamlin 2015:
Disease patterns and incidence of immune-mediated disease in insured Swedish Nova Scotia Duck Tolling Retrievers. Vet Rec. Submitted and in Review.
Tema Hundforskning hundavel från Svelandsstiftelse
Jag skrev till Doggy Rapport och frågade om de kunde skriva om tollarsjuka och så här svarade Helene Hamlin:
Med tillstånd av veterinärmedicine doktor HELENE HANSSON, som skrivit nedanstående artikel, samt Doggy Rapport-redaktionen har Tollarklubben hämtat nedanstående artikel ur Doggy Rapport 4/03 (december 2003), veterinärinformation, som ges ut av Doggy AB.
Tollarsjuka
Inom vissa hundraser drabbas fler hundar av en speciell sjukdom än vad hundar av andra raser gör. Carina Sundberg vill veta mer om ”tollarsjukan” eftersom hon är uppfödare av rasen. Veterinär HELENE HANSSON som arbetar i ett nyligen startat forskningsprojekt kring sjukdomen/sjukdomarna redogör här för vad man känner till idag.
Sedan några år har hundar av rasen Nova Scotia duck tolling retriever (även kallad tollare) drabbats av ett sjukdomskomplex som kallas för tollarsjuka. Många frågor är fortfarande oklara när det gäller tollarsjuka och sjukdomsbilden kan variera kraftigt. I nuläget är det osäkert om det rör sig om olika varianter av en sjukdom eller om det i själva verket är flera sjukdomar. De sjukdomsbilder som uppträder är huvudsakligen reumatisk värk med ledinfalammation (artrit) eller hjärnhinneinflammation (meningit). Ofta drabbas unga hundar, vanligen yngre än fyra år.
Man har misstänkt att det är immunförsvaret som reagerar ”fel” hos hundar med tollarsjuka. Vad som utlöser sjukdomen och på vilket sätt immunförsvaret fungerar onormalt är dock fortfarande okänt.
Autoimmun reaktion
Sjukdomsbilden vid tollarsjuka är i vissa fall mycket lik så kallade autoimmuna sjukdomar. Autoimmuna sjukdomar kännetecknas av en onormal immunologisk reaktion i kroppen, riktad mot kroppens egna vävnader. Normalt skyddar det egna immunförsvaret mot främmande ämnen (så kallad antigen) som kommer in i kroppen utifrån (till exempel bakterier och virus) men kroppens egen vävnad ska inte angripas. När man drabbas av en autoimmun sjukdom har någonting i denna reglering mellan främmande och egen vävnad satts ur funktion. I samband med autoimmuna sjukdomar förekommer vanligen antikroppar (en typ av skyddsämnen producerade av immunförsvarets celler) riktade mot kroppsegna vävnader (så kallade autoantikroppar) i onormal mängd. Det är fortfarande oklart om det är en autoimmun reaktion som är grundorsaken till tollarsjuka, eller om andra immunologiska faktorer är inblandade.
Symtombild
Symtom hos drabbade hundar är ofta stelhet samt led- och muskelsmärta som kan vara mycket lik den som förekommer vid autoimmuna reumatiska sjukdomar. Stelheten är vanligen mest påtaglig efter vila och kan ofta ”värmas ur” efter hand. Hunden kan ha ont i musklerna och vara ovillig att till exempel gå i trappor eller hoppa i/ur bilen. Det är också typiskt med en så kallad ”vandrande hälta” där olika ben och olika leder drabbas. Hos en sådan hund kan hältan vara mest markerad på ett ben en vecka, medan den veckan därpå kanske huvudsakligen ömmar från ett annat ben. Spontana förbättringar och försämringar av sjukdomsbilden är något som ofta kännetecknar sjukdomen.
Ibland drabbas hundarna av feber och i vissa fall påverkas även njurar och lever. När andra organ också är inblandade kan detta vara ett tecken på den autoimmuna sjukdomen SLE (systemisk lupus erythematosus). Det kan dock vara så att tollarnas variant av SLE skiljer sig något från SLE hos andra hundraser.
Hjärnhinneinflammation har också beskrivits som ett symtom hos hundar med tollarsjuka. Ibland har man angivit att hjärnhinneinflammationen kan uppträda tillsammans med symtom från lederna. Hjärnhinneinflammation visar sig som en ofta akut uppkommen stelhet i nacken med kraftig smärta och vanligen också feber. Hundarna rör sig mycket ovilligt och kan skrika till spontant. I nuläget vet vi inte om hjärnhinneinflammation hos tollare är en del av tollarsjukan, med liknande (ännu okänd) grundorsak, eller om det är en separat sjukdom.
Diagnos
När en hund insjuknar första gången med ovan nämnda symtom är det viktigt att utesluta andra diagnoser, eftersom symtomen kan ha många andra orsaker. Det kan till exempel vara aktuellt med olika blodprovsundersökningar, röntgen och/eller ultraljud. Hos en hund med tecken på hjärnhinneinflammation bör prov av ryggmärgsvätskan tas för att kunna fastställa diagnos samt klargöra vilken typ av hjärnhinneinflammation det i sådana fall rör sig om.
Behandling
Behandlingen varierar något beroende på typ av symtom. Antibiotikabehandling kan bli aktuell om man misstänker, alternativt inte kan utesluta, en infektion.
Ofta försöker man lindra symtomen genom att behandla drabbade hundar med smärtstillande/antiinflammatoriska läkemedel eller kortison i nedtrappande dos.
Effekten av behandlingen varierar.
Regelbundna återbesök med provtagning kan bli nödvändiga, eftersom sjukdomen ofta är kronisk och det finns risk för återfall efter avslutad behandling. Fortfarande är dock mycket okänt kring sjukdomsutveckling, prov-och behandlingsresultat, prognos med mera.
Pågående forskning
Alldeles nyligen startade ett forskningsprojekt med syfte att öka kunskapen om tollarsjuka. Vi försöker kartlägga tollarsjukan och om möjligt söka svar på vilka bakomliggande faktorer som kan utlösa sjukdomen.
Mer information om detta projekt kan erhållas av HELENE HANSSON, telefon 018-67 10 00.
Veterinärmedicine doktor HELENE HANSSON arbetar som forskningsassistent vid Institurtionen för kirurgi och medicin, smådjur vid Sveriges Lantbruksuniversitet i Uppsala.
Från SLU:s bibliotek
Hällström, Lovisa, 2015. Tollarsjuka : resultat av ett naturligt urval?. First cycle, G2E. Uppsala: SLU, Dept. of Biomedical Sciences and Veterinary Public Health
|
PDF 1MB |
Abstract
Hundrasen Nova Scotia Duck Tolling Retriever (Tollare), en apporterande ras med ursprung i Kanada, var i början på 1900-talet nära att utrotas på grund av två epidemier av valpsjuka som härjade i landet. I dag har rasen rapporterats vara predisponerad för vissa immunmedierade sjukdomar däribland s.k. tollarsjuka. Tollarsjuka används i dagligt tal och är egentligen ett samlingsbegrepp för två olika immunmedierade sjukdomar: en SLE (systemisk lupus erythematosus)-liknande reumatisk sjukdom samt en aseptisk meningit. Vid den reumatismliknande sjukdomen ses stelhet i leder och vandrande hälta som går i skov. Hos drabbade hundar kan man ofta påvisa antinukleära antikroppar (ANA) vilket är karaktäristiskt för autoimmuna sjukdomar av SLE-karaktär. Vid den aseptiska meningiten visar drabbade hundar smärta från nacken, nedsatt allmäntillstånd, feber och anorexi. Båda sjukdomsformerna kan behandlas med kortikosteroider men resultatet varierar. Sjukdomskomplexet anses vara av multifaktoriell och multigenetisk karaktär. Predisponeringen kan vara ett resultat av att rasen härstammar från de få individer som överlevde epidemierna. Förmodligen hade de en gynnsam uppsättning av gener som bidrog till deras överlevnad. Syftet med denna litteraturstudie är att sammanställa den kliniska bilden vid tollarsjuka, vilka genetiska riskfaktorer som identifierats och om det finns en koppling mellan epidemierna och predisponeringen för autoimmuna sjukdomar. Flera genetiska studier har utförts för att identifiera genuppsättningar som kan vara kopplade till sjukdomen. En studie identifierade en dog leukocyte antigen (DLA) klass II-haplotyp (DLA-DRB1*00601/DQA1*005011/DQB1*02001) med stark association till sjukdomsutveckling för den reumatismliknande sjukdomen. Ingen koppling mellan DLA klass II och meningitformen kunde ses. Avelsrekommendationer efter DLA-haplotyp är dock inte aktuellt då DLA klass II bara är en av flera riskfaktorer involverad i denna komplexa multifaktoriella sjukdom. En genom-wide association study (GWAS) utfördes där ytterligare fem riskloci med association till sjukdomskomplexet identifierades. Totalt ansågs fem gener (PPP3CA, HOMER2, PTPN3, DAPP1 och BANK1) extra intressanta baserat på deras biologiska funktion. De identifierade kandidatgenerna kodar för proteiner med koppling till immunförsvaret. Flera av dessa är involverade i NFAT pathway som visats spela en stor roll både för T-cells aktivering och för utveckling av perifer tolerans. Förändringar i dessa gener skulle kunna leda till ett starkare immunsvar vilket är en trolig förklaring till den höga prevalensen av autoimmunitet inom rasen men även en förklaring till varför vissa tollare överlevde infektionerna med valpsjukevirus. Mer forskning behövs inom området för att bättre förstå sjukdomsförloppet. Förändringarna i riskgener behöver identifieras, det immunologiska svaret studeras och samspelet mellan riskfaktorer, såväl genetiska som miljöfaktorer behöver hittas.
The Nova Scotia Duck Tolling Retriever (Toller) is a retrieving dog breed from Canada. Early in the 20th century, two epidemics of the Canine Distemper Virus (CDV) almost destroyed the whole breed and only a few survived. The breed is today predisposed to some autoimmune diseases, for example a disease complex called “Tollarsjuka”. The disease complex involves steroid responsive meningitis arteritis (SRMA) and a SLE (systemic lupus erythematosus)- related disease named immune-mediated rheumatic disease (IMRD). The disease complex is considered being both multifactorial and multigenetic, and is the most common in the population of Scandinavian Tollers. Dogs with IMRD show chronic stiffness and pain from joints and lameness. They often display antinuclear antibodies (ANA). Characteristics for the aseptic meningitis are pain from the neck, depression, fever and anorexia. The disease can be treated with corticosteroids but it does not always work. The autoimmune diseases can be a consequence from the few individuals that survived the epidemics; they probably survived due to genes that resulted in a more effective anti-viral immune response. The aim of this literature report is to summarize the clinical manifestations of disease complex, the identified genetic risk factors associated with the disease and search for a possible connection between the epidemics and the autoimmune diseases. Genetic studies have identified risk factors. One study shows that a DLA class II-haplotype (DLA-DRB1*00601/DQA1*005011/DQB1*02001) is strongly associated with the rheumatic disease. No association between DLA class II and SRMA was found. It is not yet possible to give breeding recommendation about which dogs to use based on the DLA class II, this is because there exist multiple risk factors involved in the pathogenesis of this disease. In another study a genome-wide association mapping (GWAM) was performed and five risk loci with association to the disease were identified. Five genes (PPP3CA, HOMER2, PTPN3, DAPP1 and BANK1) on these loci were very interesting based on their biological function. The identified candidate genes all have some connection to the immune system. Many of them are involved in the NFAT pathway, which plays a crucial role in the activation of Tcells and the development of peripheral tolerance. Many of these genes are already identified as risk factors for development of human SLE. Changes in these could result in a stronger immune response and explain the high prevalence of autoimmune diseases in the breed. It also could explain why some dogs survived the epidemics back in the 20th century. More research is needed to better understand the disease and how it develops.
Main title: | Tollarsjuka |
---|---|
Subtitle: | resultat av ett naturligt urval? |
Authors: | Hällström, Lovisa |
Supervisor: | Åbrink, Magnus and Fossum, Caroline |
Examiner: | Tyden, Eva |
Series: | Veterinärprogrammet, examensarbete för kandidatexamen / Sveriges lantbruksuniversitet, Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap |
Volume/Sequential designation: | 2015:08 |
Year of Publication: | 2015 |
Level and depth descriptor: | First cycle, G2E |
Student’s programme affiliation: | VY002 Veterinary Medicine Programme 330 HEC |
Department: | (VH) > Dept. of Biomedical Sciences and Veterinary Public Health |
Keywords: | autoimmunitet, Tollarsjuka, IMRD, SRMA, DLA klass II, autoimmunity, DLA class II |
URN:NBN: | urn:nbn:se:slu:epsilon-s-4437 |
Permanent URL: |
http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:slu:epsilon-s-4437
|
Subjects: | Animal diseases |
Language: | Swedish |
Deposited On: | 10 Jun 2015 10:07 |
Metadata Last Modified: | 10 Jun 2015 10:07 |
Här är ännu mer som är skrivet av Helene Hamlin helene.hamlin@slu.se
Tollarsjuka hos hund
Hundrasen Nova Scotia duck tolling retriever är överrepresenterad för vissa immunmedierade sjukdomar. De kan då drabbas av reumatisk ledvärk eller hjärnhinneinflammation.
Bakgrund
”Tollarsjuka”: Inom hundrasen Nova Scotia duck tolling retriever (”tollare”) har det sedan flera år blivit allt vanligare med en sjukdom som allmänt kallats ”tollarsjuka”. Dessa hundar har antingen uppvisat reumatiska symptom, med bl a stelhet, led- och muskelsmärta, eller hjärnhinneinflammation, s.k. meningit. Den reumatiska formen av sjukdomen debuterar vanligen hos tollare mellan 1-6 års ålder. Denna reumatiska form av tollarsjuka är kronisk och kan i dagsläget inte botas. Vanligtvis försöker man lindra symptomen genom att behandla drabbade hundar med kortison i nedtrappande dos.
Immunförsvaret hos dessa hundar misstänks reagera felaktigt och vara av s.k. autoimmun karaktär. Tollare med meningit (sk SRMA, steroid responsiv meningit arterit) har ofta hög feber samt kraftig smärta vid manipulation av nacken, och dessa kliniska tecken debuterar vanligen hos hundar runt ett års ålder.
Behandlingen består även vid denna variant av tollarsjuka av kortison. I nuläget är det okänt om de två sjukdomsvarianterna är delar av samma sjukdomskomplex eller om det är två olika sjukdomar. Det är mycket som är okänt om bakgrunden till sjukdomen/ -arna och på vilket sätt immunförsvaret är onormalt.
Genetiska undersökningar av hundar drabbade av tollarsjuka: Hundens genom har nyligen kartlagts vid Broad Institute i USA under ledning av prof. Kerstin Lindblad-Toh (ref 1). Tillgången till kraftfulla genetiska och molekylärgenetiska metoder och redskap kombinerat med hundens unika populationsstruktur har öppnat möjligheterna att studera genetiska sjukdomar hos hund, däribland tollarsjuka.
Hittills utförda/pågående studier
Kliniska undersökningar
Sjukdomen har inte funnits beskriven i internationella vetenskapliga sammanhang, och sjukdomsutveckling, prov- och behandlingsresultat, prognos m.m. har i stor utsträckning varit okänt. För att kartlägga sjukdomskomplexet har vi därför i första läget samlat in blodprover från såväl sjuka som friska ”tollare” och infört en systematisk undersökningsgång, provtagning och behandlingsstrategi inklusive uppföljning av behandlingen hos sjuka individer. En av de ingående analyserna är s.k. ANA (antinukleära antikroppar) -test. ANA-testet påvisar antinukleära antikroppar cirkulerande i blodet, vilket förekommer vid vissa autoimmuna reumatiska sjukdomar hos hund såväl som hos människa (ref 2-6). Ytterligare undersökningar av dessa antikroppar pågår fn.
Genetiska undersökningar
Vi har också utfört genetiska studier hos hundrasen Nova Scotia duck tolling retriever för att påvisa förändrade gener hos individer drabbade av tollarsjuka. Vi har bla visat att en viss typ av MHC klass II transplantationsantigener (major histocompatibilty complex class II) ger förhöjd risk att utveckla tollarsjuka (ref 7-8). Ytterligare genetiska undersökningar pågår med bla sk finmappning (finkartläggning) av det genetiska materialet. Studier som innebär validering och funktionell definiering av de aktuella genförändringarna har också initierats.
Målsättning
Målsättningen med dessa studier är att dels kliniskt karaktärisera tollarsjuka samt att identifiera den (de) gen (-er) som är förändrad (-e) hos de sjuka individerna. Målet är också att definiera det funktionella resultatet av genförändringarna. Sammantaget hoppas vi på att dessa studier kommer att få stor betydelse för tidig diagnostik och vidare avelsarbete.
Referenser
1. Lindblad-Toh K, Wade CM, Mikkelsen TS et al. Genome sequence, comparative analysis and haplotype structure of the domestic dog. Nature 2005;438:803-819.
2. Hansson-Hamlin H, Lilliehöök I, Trowald-Wigh G. Subgroups of canine antinuclear antibodies in relation to laboratory and clinical findings in immune-mediated disease. Vet Clin Pathol 2006;35:397-404.
3. Hansson H, Trowald-Wigh G, Karlsson-Parra A. Detection of Antinuclear Antibodies by Indirect Immunofluorescence in Dog Sera: Comparison of Rat Liver Tissue and Human Epithelial-2 Cells as Antigenic Substrate. J Vet Int Med 1996;10:199-203.
4. Hansson H, Karlsson-Parra A. Canine antinuclear antibodies: Comparison of immunofluorescence staining patterns and precipitin reactivity. Acta Vet Scand 1999;40:205-212.
5. McCarty GA, Valencia DW, Fritzler MJ. ANA standardization and interpretation. New York: Oxford University Press; 1984;54-69.
6. Hansson-Hamlin H and Lilliehöök I. A possible systemic rheumatic disorder in the Nova Scotia duck tolling retriever. Acta Vet Scand 2009; 51: 16.
7. Maria Wilbe, Päivi Jokinen, Christina Hermanrud, Lorna J. Kennedy, Erling Strandberg, Helene Hansson-Hamlin, Hannes Lohi and Göran Andersson. MHC class II polymorphism is associated with a canine SLE-related disease complex. Immunogenetics 2009; Volume 61, Issue 8, Page 557-564.
8. Wilbe Maria, Jokinen Päivi, Truvé Katarina, Seppala Eija H., Karlsson Elinor K., Biagi Tara, Hughes Angela, Bannasch Danika, Andersson Göran, Hansson-Hamlin Helene, Lohi Hannes and Lindblad-Toh Kerstin. Genome-wide association mapping identifies multiple loci for a canine SLE-related disease complex. Nature Genetics 2010; 42(3): 250-254.
Finansiär: Thure F och Karin Forsbergs Stiftelse, SKK, Svenska Tollarklubben, Formas
Samarbetspartner: Maria Wilbe (SLU), Kerstin Lindblad-Toh (UU), Göran Andersson (SLU), Inger Lilliehöök (SLU), Sergey Kozyrev (UU), Fabiana Farias (UU), Erik Lattwein (Lübeck), Hannes Lohi (Finland) Lars Rönnblom (UU), Maija-Leena Eloranta (UU), Olle Kämpe (UU) m fl.